学风致远｜诺奖得主们的“失败史”：伟大的发现，从来不是一蹴而就

　　科学家精神是什么？是实验室里彻夜不熄的灯光，是演算纸上密密麻麻的公式，是突破难关时的那声欢呼。但在这些“高光时刻”背后，更多的是无人喝彩的漫长岁月——一个被反复质疑的假说，一摞被退回的论文，一条走了几十年也看不到尽头的路。

　　为此，北京科协特别推出“学风致远”栏目，走近科学家的日常，从一处习惯、一句叮嘱、一次选择中，打捞那些鲜为人知的故事，也记录那些终于被看见之前的沉默。

　　学风致远，精神永传。

　　2026年的诺贝尔奖，恰好属于四个曾经“不被看好”的人。他们的假说曾经没人相信，论文接连被拒，构想无人肯接手，伟大的发现，常常不是从灵光乍现的那一刻开始的，而是在长久的无人应答中坚持生长出来的。

　　生理学或医学奖授予卡尔·戴塞罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔：黑格曼和内格尔在一种单细胞绿藻里发现了通道视紫红质，戴塞罗思把它变成神经细胞的光控开关，让光第一次能精准地点亮一个神经细胞；物理学奖只颁给一个人，弗朗西斯·哈尔岑，他用三十多年，把南极一立方公里的冰，变成了一台捕捉“幽灵粒子”的望远镜。一束光，一立方公里的冰，两项看似毫不相干的研究，走在同一条路上：在无人看好的地方，一直往下做。

　　彼得·黑格曼

　　德国生物物理学家，柏林洪堡大学实验生物物理学教授

　　彼得·黑格曼是德国生物物理学家，现任柏林洪堡大学实验生物物理学教授。他常年以单细胞绿藻衣藻为研究对象，追问光究竟怎样改变一个细胞。2002年，他从衣藻中发现了第一例能被光直接打开的离子通道蛋白，把它命名为“通道视紫红质-1”。

　　此后，他先后获得2013年德国莱布尼茨奖、2020年邵逸夫生命科学与医学奖和2021年拉斯克基础医学研究奖。2026年，他与格奥尔格·内格尔、卡尔·戴塞罗思共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　01一个“异想天开”的假说

　　二十世纪九十年代初，黑格曼在琢磨一个很小的现象：单细胞藻类衣藻（Chlamydomonas）对光为什么反应得那么快？光进入人眼、触发一串化学反应至少要10毫秒，而衣藻比这快20倍以上。

　　快的背后一定藏着别的东西。他提出一个假说：衣藻体内可能存在一种蛋白，既能捕捉光，本身又充当离子通道。

　　这在当时几乎没人相信。教科书里，“感光”和“离子通道”是两回事，中间要隔一长串化学反应，已知的离子通道也没有一种能自己响应光，黑格曼的主张近乎“异想天开”。

　　02十五年，和一份公开的“地图”

　　质疑之外，更难的是证明。衣藻眼点里的感光蛋白一旦脱离天然环境就极不稳定、极易受损；而衣藻体内还有两个通道视紫红质基因、十种视紫红质蛋白，要在这样的“噪声”里锁定唯一答案，同样不容易。后来他这样概括：“我的计划是把这种视紫红质从衣藻里纯化出来，我以为一年就能做完。但实际上，我花了15年。”

　　转机出现在2000年前后，日本研究者完成衣藻DNA测序，公开了数千个基因的遗传密码，相当于给了所有人一份“地图”。黑格曼团队由此筛出两个与已知感光蛋白基因高度相似的候选基因。

　　格奥尔格·内格尔

　　德国生物物理学家，维尔茨堡大学分子植物生理学教授

　　格奥尔格·内格尔是德国生物物理学家，1988年在法兰克福大学获得博士学位，此后在耶鲁大学、洛克菲勒大学从事博士后研究，1992年起在法兰克福的马克斯·普朗克生物物理研究所领导独立研究组。1995年，他与恩斯特·班贝格（Ernst Bamberg）首次证明，一种来自古细菌的光控离子泵可以被放进动物细胞并正常工作——这为后来把藻类感光蛋白装进神经细胞铺平了道路。

　　2004年起，他任维尔茨堡大学分子植物生理学教授，2015年当选欧洲分子生物学组织（EMBO）院士，2020年获邵逸夫生命科学与医学奖。

　　01青蛙卵细胞里的“实验室”

　　黑格曼筛选出感官蛋白候选基因后，他找到了法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的格奥尔格·内格尔。“相似”不等于“就是”，要证明这两个候选基因真的能被光打开，需要一台别人没有的“仪器”，而内格尔正好有，他的“实验室”就是青蛙的卵细胞。

　　内格尔把两个基因分别注射进不同批次的蛙卵，卵细胞大量合成这两种未知蛋白并送到细胞表面。光一照，通道在0.2毫秒内打开，正电荷离子涌入，产生电信号，黑格曼十年前提出的假说被证实了。这两种蛋白被命名为通道视紫红质-1和-2。

　　02一个来自衣藻的蛋白，能装进任何细胞

　　如果这蛋白只在蛙卵里好使，那它还只是“藻类奇闻”。两人又把它导入人类胚胎肾细胞和仓鼠肾细胞，结果显示它照样对光敏感。这意味着，一个来自衣藻的蛋白，可能被装进任何细胞，包括神经元。2003年，两人发表结果，并提出：通道视紫红质-2可以成为用光在细胞里触发电脉冲的强大工具。

　　卡尔·戴塞罗思

　　美国神经科学家、精神病学家，斯坦福大学生物工程系与精神病学及行为科学系教授，霍华德·休斯医学研究所研究员

　　卡尔·戴塞罗思是美国神经科学家、精神病学家，斯坦福大学生物工程系与精神病学及行为科学系教授，也是霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员。1971年他生于波士顿，先后就读于哈佛大学和斯坦福大学，1998年获神经科学博士学位，2000年获医学博士学位。2004年，他在斯坦福建起自己的实验室；两年后，他为用光控制神经细胞的技术取名为“光遗传学”（optogenetics）。

　　除了光遗传学，他还发明了让脑组织变透明的CLARITY技术，先后获得2016年生命科学突破奖和2021年拉斯克基础医学研究奖。临床之外，他至今仍是一名执业精神科医生，主要诊治难治性抑郁症与孤独症谱系障碍。

　　01被两本顶刊拒稿的论文

　　2004年夏天，戴塞罗思在斯坦福建起自己的实验室。第一批博士生里就有后来因开发CRISPR基因编辑技术而广为人知的张锋。得知通道视紫红质-2被发现后，戴塞罗思写信给内格尔，要到了编码该蛋白的DNA；张锋的任务，是选一种温和的慢病毒当载体，把基因送进培养的神经细胞，还不能把细胞“毒”死。

　　戴塞罗思又请来斯坦福的博士生爱德华·博伊登（Edward Boyden）做测试：蓝光一照，细胞立刻产生了强烈的动作电位，这正是神经细胞用来交流的信号。一年实验之后，团队造出了世界上第一种能可靠工作的光敏神经元，它以大脑的速度发送信号。现代光遗传学的雏形，就此诞生。

　　然而接下来，论文被拒了。

　　团队先投《科学》（Science），未被采用；转投《自然》（Nature），同样被拒。两份期刊都称赞实验的精巧与独创，却看不出它的实际用途。论文最终于2005年8月发表在《自然-神经科学》上，第一作者是博伊登，张锋名列第二；可科学界仍不确定：这技术能用在活体动物身上吗？还是只是“培养皿里的玩具”？

　　02从“科幻片里的花架子”，到神经科学的通用工具

　　这些质疑，成了戴塞罗思的动力。曾指导他博士后工作的斯坦福神经科学家罗布·马伦卡（Rob Malenka）后来承认，自己当年其实低估了这个学生：“我知道他很聪明，却没看出来，在那副气定神闲、几乎像个冲浪好手的外表底下，藏着如此强烈的创造力和智识上的劲头，如此强烈的对发现的热情。他几乎是用外表把这一切都藏了起来。”

　　接下来是五年近乎疯狂的工作。妻子、神经科学家米歇尔·蒙热（Michelle Monje）说：“凌晨四五点他就起床了，一直到凌晨一两点才睡觉。”

　　2005年底，团队开始在小鼠身上做初步测试，靶点是与睡眠有关的下丘脑，效果有限。张锋回忆：“变化非常细微，动物会抽搐一下，然后又睡回去了。”

　　转折来自一次偶然的演示。2007年夏天，《纽约时报》一位记者前来采访，戴塞罗思让张锋想点有趣的演示，张锋提议刺激运动皮层。蓝光亮起，小鼠开始向左转圈——“那是我们真正知道它能驱动非常强烈行为的时刻。”

　　不过《纽约时报》并不客气，把它称作“科幻片里的花架子”，再花哨，也不过是逗宠物的小把戏。两年后，2009年春天，他的研究生薇薇安娜·格拉迪纳鲁（Viviana Gradinaru）发表论文，用光遗传学在啮齿动物身上厘清了与帕金森病相关的神经连接。此后，各国实验室纷纷跟进。

　　弗朗西斯·哈尔岑

　　比利时裔美国粒子物理学家，威斯康星大学麦迪逊分校格雷戈里·布莱特讲席教授，冰立方中微子天文台首席研究员

　　弗朗西斯·哈尔岑1944年生于比利时蒂嫩（Tienen），1969年在鲁汶大学获得博士学位，曾在欧洲核子研究中心（CERN）工作，1972年起任教于美国威斯康星大学麦迪逊分校，一待就是五十多年。他早年研究粒子物理，与人合著的教科书《夸克与轻子》（Quarks and Leptons）至今仍在课堂上使用。

　　上世纪八十年代后期，他把目光从粒子加速器转向中微子，提出用南极冰层建造探测器的构想，并在此后近四十年里，把它从一纸设想推成了现实。2026年10月6日，瑞典皇家科学院把当年的诺贝尔物理学奖单独授予他，表彰他“对冰立方中微子天文台的决定性贡献，以及发现具有天体物理起源的高能中微子”。

　　01一个没人肯接手的构想

　　1988年，他第一次把这个想法讲出来时，它在同行眼里近乎“疯狂”；诺贝尔物理学委员会成员埃娃·林德罗特后来的评价是，他“一开始相当孤单”。多年后哈尔岑自己说：“在起步的时候，没有一位体面的、保守的物理学家愿意加入我。”

　　先说这种“幽灵粒子”。中微子不带电、几乎没有质量，能毫无阻碍地穿过地球和人的身体。每一秒，约有650亿个来自太阳的中微子穿过你的小指指甲。但也正因如此，它的来向直指源头，是“最诚实的宇宙信使”。

　　要抓住中微子，需要足够大、足够透明的介质。上世纪八十年代，哈尔岑听说苏联研究者打算在南极用射电天线捕捉中微子，便想：能不能干脆在冰层里布设光传感器，去等那一瞬闪光？他与老友约翰·勒尼德（John G. Learned）推演后认定，天然存在的南极冰比海水更合适。1988年，两人在波兰的一次会议上第一次讲出这个构想。

　　02从格陵兰的失望，到南极的冰立方

　　团队先到格陵兰的冰里试放传感器，随后建造冰立方的前身——AMANDA。1993年平安夜，哈尔岑守着餐桌等第一根缆绳下放的消息：上层冰里满是气泡，把光散射得七零八落，粒子的方向根本看不清。希望出现在1400米以下的冰层，变得惊人的纯净透明，闪光能传出约300米。可这仍然不够：要接住宇宙级的高能中微子，冰的体积必须更大。

　　于是有了冰立方，南极冰下，86根缆绳、5160个光传感器，覆盖整整一立方公里的冰，2011年达到全尺寸。即便如此，天体物理起源的高能中微子，平均每年也只能捕获约一百个。

　　哈尔岑后来坦言：“我必须强调我有多幸运，项目起步时，大家都觉得这也许是个好主意，但几乎没人认为它能成，包括我自己。”诺贝尔物理学委员会主席马克·皮尔斯（Mark Pearce）的评价是：“他的坚韧不拔和科学远见，为一种全新的天文学开辟了道路。”

　　2013年前后，冰立方记录到的高能中微子让研究者确信：它们来自遥远的宇宙。这是人类第一次拿到来自太阳系外的高能中微子证据。

　　从二十世纪九十年代初那株衣藻眼点里“快得说不通”的一次闪光，到2005年那篇被《科学》和《自然》先后拒掉的论文，再到2013年南极冰层下第一束来自太阳系外的高能中微子，四个人的故事，横跨三十多年。

　　与此同时，他们谁都不是孤军奋战。黑格曼的假说，是内格尔用青蛙卵细胞替他证实；戴塞罗思只写了一封信，就从大洋彼岸要到了那段DNA；哈尔岑的方案，是一代代人在南极的冰原上一根缆绳一根缆绳竖起来的。科学从来不是一个人的灵光一闪，而是很多人各自守着一段无人喝彩的路，再把结果交到下一双手里。

　　所以这段“失败史”真正的分量，不在于他们终于被看见，而在于他们交出去的成果早已不独属于某一个人：今天，光遗传学是全世界神经科学实验室的常规手段，当年那句“看不出实际用途”，早已无人再提；中微子天文学，则是一整代人刚刚推开的新窗口。伟大的发现，从来不是一蹴而就，“一蹴”之前的那九十九步，才是这段“失败史”的全部内容。