首都科学讲堂第642期《找到新冠病毒打开人体的“钥匙”》

信息来源:北京科学中心      发布时间:2020-05-18

  2020年5月16日,受新冠肺炎疫情影响,首都科学讲堂线上开讲,本次首都科学讲堂邀请了清华大学生命学院教授、北京市结构生物学高精尖创新中心研究员王新泉,为大家带来主题为《找到新冠病毒打开人体的“钥匙”》的精彩讲座。

  应对疫情防控,首都科学讲堂线上开讲。为坚决贯彻落实习近平总书记对新型冠状病毒感染的肺炎疫情作出的重要指示精神,北京科学中心坚持“疫情不解除,科普不掉线”,积极开展疫情防控和应急科普,切实做好知识普及和引导科学防控等工作。本期首都科学讲堂使用科学加APP、腾讯新闻客户端、新浪科技客户端、一直播APP等平台开展直播,采用“直播+录播”双管齐下的新颖方式,让公众足不出户,也能获得最权威、最前沿的科普内容和资讯。首都科学讲堂在疫情防控期间将灵活运用各类载体形成宣传阵地,利用网络手段为公众带来更多丰富主题的线上活动,进一步发挥科普在疫情防控中的重要作用。

找到新冠病毒打开人体的“钥匙”

  抗击新冠疫情期间,与医务人员在前方治病救人的忙碌不同,清华大学实验室里,有群人誓要揭开病毒“真面目”。病毒是什么?它有生命吗?科研人员是如何看清“新冠病毒”的样子、搞明白了“敌人”进攻路线的?他们有哪些攻坚克难的故事?

第一讲 病毒和疫苗的那些事

  首先,我们来了解一下,病毒是什么?从教科书上,我们都知道,病毒的定义是,它是一种结构非常简单,体积微小的一种非细胞微生物。很多病毒的结构都比较简单,里面是核酸,外面是衣壳蛋白。还有一些病毒外面有一层囊膜,是由磷脂膜和一些病毒蛋白分子组成。但如果病毒粒子在细胞外存在的情况下,我们又可以把它看成是一种具有生命结构的复杂化学物质。

  病毒有生命吗?这是一个很复杂的问题,如果要深究下去,有点像哲学问题。首先,我们要了解什么是生命,生命有哪些特别明显的特征。生命有新陈代谢,可以自我生长繁殖,有遗传变异,同时能对外界的环境具有应激性。如果按这几条去比较的话,我们会发现,病毒不能新陈代谢,不能生长繁殖(通过寄生装配)。但是病毒在复制装配过程中,可以将自己的遗传物质延续,同时具有变异性。至今,科学界对此有两派观点。有人认为,病毒是生命,有人认为病毒具有非生命的特征更多一点。但总体来说,病毒是一种结构非常简单,体积非常微小的非细胞型的微生物。

  病毒如何感染细胞?病毒不能自身生长繁殖,它必须依赖于侵染宿主的细胞,才能够复制装配产生子代的病毒。而决定细胞易感性的一个很重要的特征就是,细胞是否有这种能让病毒结合的特异受体,这也是病毒在侵染过程中的一个关键步骤,即入侵。入侵后经过脱壳的过程,病毒可以把它的核酸物质注入到细胞体内,完成核酸的复制和蛋白质的合成,最终装配大量的子代病毒颗粒。

  总体来看,病毒感染过程有很多关键的步骤,入侵-膜融合-脱壳-复制-包装-释放等。在这个过程中,每一步对病毒的存活来说都非常重要。因此,大家可以想象一下,理论上,在设计开发抗病毒药的过程中,阻断病毒侵染细胞、复制装配和释放子代病毒颗粒过程中的任何一个步骤,都可以达到抗病毒治疗的目的。

  病毒在侵染过程中,很重要的一步就是跟受体的结合。而病毒与受体的结合具有非常特异性,就像钥匙和锁的关系一样,病毒可以利用它表面的一些蛋白,这个蛋白像一把钥匙一样,它可以特异性打开细胞表面的这把受体(“锁”)。只有“钥匙”和“锁”能互相特异性地结合,病毒才能够进入到易感细胞中完成复制的过程。

  病毒受体识别,就像钥匙和锁的关系。

  从感染角度来讲,细胞是病毒侵染的一个最基本的单位。对人体来讲,比如我们被新冠病毒侵染,其实还需要一些其他特定的条件,比如要有足够多的病毒。同时,病毒初始感染位置的细胞必须是易感的,可以接触到的。另外,如果一个病毒要想成功地在个体建立感染,它必须抑制感染位置的免疫反应。

  病毒在群体中传播,需要有一个感染的途径。病毒传播可以分成两类:水平传播(呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮肤伤口、血液等)和垂直传播。病毒在个体建立感染后,有了很强的传播能力就能造成群体感染,进而上升为一种传染病。

  事实上,人类在上世纪六七十年代对传染病的防控非常乐观。曾经有观点认为,到了21世纪,人类可能基本上就能控制传染病了。但现实情况是,21世纪后,由细菌或者病毒引起的各种各样的新发和再发传染病的出现频率和出现的次数都远远超过我们的想象。

  新发和再发传染病的出现频率和出现的次数都远远超过我们的想象。

  禽流感病毒、甲型H1N1、SARS、MERS等就是新发传染病。而埃博拉病毒就是再发传染病,目前为止主要流行于非洲地区。人类新发传染病75%来源于动物,并且大多与野生动物有关。人兽共患病是指在脊椎动物与人类之间自然传播的、由共同的病原体引起的、流行病学上又有关联的一类疾病。有记载的人兽共患病约250多种,我国约有90多种。其中禽流感、埃博拉、尼帕病毒感染、亨德拉病毒病、轮状病毒病、汉坦病毒感染、狂犬病等都是非常典型的人兽共患病。本世纪以来,我国爆发的主要人兽共患病有:2002年SARS、2004年H1N1禽流感病毒、2009年甲型H1N1流感、2013年H7N9禽流感、2019年新冠肺炎等。在过去几十年里,科学家经过不断地努力开发了多种多样的抗病毒的一些药物,例如开发一些膜融合的抑制剂,抑制了病毒囊膜和细胞膜的融合。还有一些小分子的抑制剂,可抑制病毒粒子的释放,达到抗病毒效果的药物等。

  还有一种对抗病毒的有效武器就是疫苗,疫苗如今是人类健康生存必不可少的一部分。疫苗可免疫儿童及各年龄段成年人,也可免疫家养及野生动物。免疫后,许多儿童疾病将逐渐减少,但是很多第三世界国家接种率仍然很低(例如风疹、麻疹)。疫苗最重要的原理就是诱导机体产生保护性的免疫应答。我们可以通过给人类注射疫苗,类似于模拟病毒侵染的一些重要的过程,使体内产生主要由B细胞和T细胞所参与的免疫反应,人类产生保护性的应答。人体适应性免疫系统中,还有一个重要的免疫记忆作用,即这次被感染后,人体的T细胞或B细胞就会记住,下次如果再碰到同样的病毒或者是微生物来侵染,人体可快速地产生免疫反应,从而使再次感染时,症状轻微或者是不明显。

  疫苗如何在现实中起作用?群体免疫力是某个群体对于传染病病原体入侵及传播的一种抵抗力,当这个群体内大多数个体对某种传染病产生抵抗力后,可对该群体内其他不具免疫力的个体产生间接保护作用。大规模接种疫苗可有效地控制传染病的蔓延。例如在五六十年代,脊髓灰质炎,麻疹疫苗等的大规模接种,使得相关传染病的发病例急速下降。

  当然,没有一种疫苗是100%有效的。过去几十年来,疫苗在应用过程中确实发生过一些事故,比如最有名的就是脊髓灰质炎疫苗。当时,Cutter公司是当时脊髓灰质炎疫苗生产企业之一,在生产过程中,有一批疫苗甲醛灭活不彻底,造成了接种过程中产生了一些人的得病或者是死亡。另外一个疫苗失败的案例是呼吸道合胞体病毒,这一病毒可引起婴幼儿急性下呼吸道感染。20世纪60年代,曾制备甲醛灭活呼吸道合胞体病毒疫苗,结果接种者感染呼吸道合胞体病毒后80%入院,2名婴儿死亡,对照只有5%入院。目前,该疫苗还在研发阶段。

  从中不难发现,开发更加安全、更加有效的疫苗是科学家更重要的任务。同时,社会大众要从科学角度来认识疫苗,了解疫苗对全球人类公共健康事业的积极作用。

第二讲 认清冠状病毒“家族”

  说到冠状病毒,大众最熟悉的就是SARS(严重急性呼吸综合征)和MERS(中东呼吸综合征)。2002-2003年,SARS全球流行,据WHO统计数据表明,当时SARS在全球造成了超过8000多例感染,具有很强的人和人的传播能力,死亡病例也接近800例,有10%的病死率。SARS出现十年后,2012年在中东地区又出现了另外一种新型的冠状病毒叫MERS,主要在中东地区传播(韩国发生过一次区域爆发),有限的人-人传播能力。

  那么SARS和MERS冠状病毒的传播链是什么? SARS、MERS的天然宿主是蝙蝠,其中SARS主要通过果子狸,MERS主要通过中东地区一种特别的骆驼,叫单峰驼,传播到人,进而完成人与人的传播。

  目前,包括新冠病毒在内,共有7种冠状病毒可以感染人类。而感染其他动物和禽类的冠状病毒有以下几种:

  1.鸡冠状病毒:鸡传染性支气管炎症病毒(IBV);

  2.猪冠状病毒:猪流行性腹泻病毒(PEDV)、猪呼吸道冠状病毒(PRCV)、猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)等;

  3.牛冠状病毒:牛肠道冠状病毒(BECoV);

  4.狗冠状病毒:犬呼吸道冠状病毒(CRCoV);

  5.猫冠状病毒:猫肠道冠状病毒(FECV);

  6.鼠冠状病毒:鼠肝炎病毒(MHV)等。

  那么,感染其他动物和禽类的冠状病毒是否会传染到人?目前来看,还不能界定这些冠状病毒能对人产生有效的感染。但也不排除感染人的可能性。例如,在实验室研究发现,猪的SADS冠状病毒可以感染一些猴的细胞,且感染细胞的范围很广。那么是否这种病毒进化后会感染人类,这种可能性是存在的。所以我们应保持警惕,重视这些跨种传播的病毒。

  事实上,冠状病毒是一大类单股正链RNA病毒,遗传物质为30 kb,是目前已知最长的一个RNA病毒。它也是一个囊膜病毒,表面有一层囊膜,直径大概是100纳米左右。

  从分类来讲,冠状病毒属于套式病毒目,冠状病毒科,又可以分为四个属,alpha,beta,gamma,delta 四个冠状病毒属。其中感染人的冠状病毒主要是alpha,或者是beta。比如引起严重肺炎症状的SARS和MERS,还有新冠,都属于beta冠状病毒属。

  冠状病毒复制增殖过程与病毒复制增殖过程类似的,包括吸附和进入~脱壳~核酸复制和蛋白翻译(生物合成)~装配和释放。我们的工作就是研究冠状病毒表面的钥匙,即刺突蛋白。研究它是如何特异性地结合AC12或者是如何特异性打开细胞表面这把锁,从而使冠状病毒能够进入到细胞内来开展这种复制的过程。

  冠状病毒一般都有十几种不同的非结构蛋白(non-structural protein)。其中最有名的就是RNA聚合酶,叫RdRp。还有一种是蛋白酶,叫main  protease。这两种蛋白都是当前冠状病毒药物开发中非常重要的靶点,比如瑞德西韦主要作用的靶点就是RNA聚合酶,它可以抑制RNA聚合酶所催化的一个RNA复制的反应,从而可能会达到临床治疗的效果。

  目前,有关冠状病毒的研究方向大致有:病毒入侵机制、潜在宿主研究、动物模型研究、诊断、治疗药物、疫苗研发、疫情未来的发生趋势等。

  最后,想强调的一点是,冠状病毒远不止我们已知的SARS、MERS,新冠,其实冠状病毒是一大类这种RNA病毒的家族。它们可以感染很多动物、禽类,还会对人类造成严重健康的威胁。此外,冠状病毒家族还会对畜牧业或者经济等等,带来非常不好的影响,因此,冠状病毒应成为今后急需重点关注的“对象”。

第三讲 42天联合奋战的科研故事

  在疫情发生以来,我们实验室主要和清华大学医学院张林琦教授实验室联合奋战,开展科研攻关。

  在过去十年间,我们和张林琦教授实验室一直合作研究冠状病毒。在新冠之前,主要是联合研究SARS和MERS,主要围绕着这种冠状病毒表面的刺突蛋白如何和细胞表面作用,以及我们怎么样了解这些作用以后来筛选或者建立中和抗体,以及进行疫苗开发开展大量研究。

  那么什么是冠状病毒刺突蛋白?冠状病毒之所以叫“冠”,是因为它表面有很多像皇冠的突起,这些突起就是刺突蛋白,叫S蛋白,专业术语叫同源三聚体。简单理解就是,冠状病毒是三个相同的单体所组成的一个结构,在冠状病毒的表面,是一个同源三聚体形式的存在。新冠病毒和SARS一样,也是利用ACE2作为受体来侵染细胞。

  我的研究领域是结构生物学,叫Structural Biology,主要是利用生物大分子的三维测定为手段,以生物大分子的三维结构、运动和相互作用为研究内容,来阐明生物大分子相互作用的机制和回答生命科学的基本问题。实际上,生物结构学地研究范围非常广,人体不同组织、细胞、细胞里的细胞器,细胞里的很多分子,复合物,药物等都属于生物结构的范畴。

  生物结构的研究技术也多种多样,是一个多角度、多学科的研究的范围。例如我们可以直接利用光学显微镜来观察一些细胞,或者是细菌的一些外形、结构等等。由于病毒很小,所以我们必须要用电镜方法来放大倍数更大,才能看到病毒的一些结构。我们还可以利用X-射线晶体学,核磁共振等等,以及借助计算生物学、人工智能等很多新技术来帮助我们更好地研究生物结构。

  1月10日,新冠病毒的序列公布后,我们就第一时间启动了研究工作。由于研究人员较少,因此我们需要选一个非常明确的科学目标。我们最感兴趣的就是冠状病毒表面的刺突蛋白与细胞表面受体结合的研究,因此当时有报道明确指出,ACE2既是SARS的受体,也是新冠病毒的受体。我们就想弄清楚,新冠病毒表面的这把钥匙和SARS这把表面的钥匙有什么不同,为什么两把不同的钥匙都能打开同一把锁。这些对我们理解病毒如何侵染,以及我们开发中和抗体,研究中和抗体和疫苗的开发都具有非常重要的指导意义。

  知道了这个钥匙如何打开这把锁,那么我们怎么样才能够开发出这种抗体,或者说开发出疫苗,诱导这种保护反应,能够阻断钥匙和锁的作用,这是我们抗病毒药物研发和疫苗开发过程中一个非常重要的方向。

  我们人体内其实有很多抗体,抗体的量占人体血浆蛋白量的20%。如果一个病人被病毒感染以后,康复以后,他的体内会产生一些中和抗体,这些中和抗体就可以阻断病毒。我们的研究目标就是,怎样在病人体内筛选出高效抗体进行研究或者临床应用。

  3月2日,中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作,代表党中央向奋斗在疫情防控科研攻关一线的广大科技工作者表示衷心的感谢和诚挚的问候。他强调,人类同疾病较量最有力的武器就是科学技术,人类战胜大灾大疫离不开科学发展和技术创新。 提高治愈率、降低病亡率,最终战胜疫情,关键要靠科技。当前,打赢疫情防控人民战争、总体战、阻击战还需要付出艰苦努力。越是面对这种情况,越要坚持向科学要答案、要方法。这些重要指示,极大鼓舞了科研人员的研究热情。

  在武汉疫情最紧张,危重病人救治期间,其中有一个很重要的方法就是利用康复者血浆疗法。血浆疗法的优势是可以快速响应,可以直接从康复者身上采取血浆注入到其他病人体内。但是不足也很明显。一是来源有限,因为一个康复患者能够捐献的血浆数量有限,而且血浆是抗体的混合物,其中只有一小部分抗体具有中和作用,其他抗体没有作用。二是血浆疗法也有一些潜在的危害,例如注入到另外一个病人体内,病人体内会不会产生一些其他的反应等等。

  疫情期间,张林琦教授实验室联合其他团队从康复者获得了抗新冠病毒高效抗体。我们实验室也对这些高效抗体的作用位点、作用机制开展了一系列的研究。

第四讲 用技术手段扑灭“星星之火”

  目前,新冠疫情已在我国得到了有效地控制。但实际上,无论是针对病人的救治,还是科学研究角度来讲,都还有很多问题没有答案。例如,新冠病毒到底是从哪来的,它的源头,天然宿主是什么,中间宿主是什么等等,有关这些我们都还没有搞清楚。虽然目前,有各种各样的科学证据显示,新冠病毒最早的源头宿主应该还是蝙蝠。因为从蝙蝠体内已经发现了一些冠状病毒,它和新冠病毒有非常高的序列的同源性。但是至今,我们在蝙蝠体内还没有找到和新冠病毒序列同源性能达到99%的这种病毒,至今还是个谜题。同时,中间宿主是什么?很多报道说,在穿山甲中也发现了一些冠状病毒,这些冠状病毒序列同源性很高,特别是在它的刺突蛋白和受体结合的区域,它的同源性比蝙蝠里的冠状病毒同源性更高。现在有一种科学的假设就认为,可能是这种蝙蝠的冠状病毒和穿山甲的冠状病毒在某种情况下发生了重组,或者是穿山甲是作为一个中间宿主,发生一定的进化后最终跳转到人类。目前来看,这个时间尺度可能很长。此外,虽然现在抗体研究和疫苗研究取得很多进展,但是实际上我们还没有针对新冠病毒的特效药。

  最后,我想引述一下中山大学公共卫生学院舒跃龙院长讲的一段话,我觉得讲得非常好。

  中国政府强有力的围堵策略,已经让疫情得到了明显的控制,但是新型冠状病毒肺炎疫情再一次给我们敲响了警钟。我们很难阻止新发传染病的发生,能做的是要尽量降低其发生的概率,这就要求我们能与自然和谐共处、不对大自然掠夺性开发;改变饮食文化、彻底切断“野味”饮食通道。同时要建立强大的新发传染病监测应对和研究体系,长期坚持对病毒跨种传播的监测、分子机制的研究以及疫苗和药物的研发,使我们有能力和技术手段在新发传染病刚出现“星星之火”时将其扑灭,不让其造成“燎原之势”,尽量降低对社会的影响和健康的危害。新发传染病的防控需要每一个人的努力,这是我们的责任。

  我希望,各位线上的观众在疫情得到控制的时候,继续注意个人的防护,也希望大家更多地关心公共卫生健康事业。

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